MIŠIĆNA DISTROFIJA
Šta je mišićna distrofija?
Distrofija je termin koji označava propadanje, degeneraciju tkiva. Mišićna distrofija je genetski uslovljeno, nasledno oboljenje koje karakteriše progresivno slabljenje i hipotrofija skeletnih mišića, uz snižene ili ugašene mišićne reflekse, uz očuvan senzibilitet. Indentifikovani su brojni genetički poremećaji proteina skeletnih mišića. Životni vek bolesnika je znatno skraćen jer dolazi do različitih komplikacija koji značajno otežavaju život bolesnika.
Vremenom oni postaju u potpunosti zavisni od svoje okoline i potrebna im je osoba koja će ih negovati.
Mišićna distrofija – uzroci i nasleđivanje
Muskularna distrofija se prvi put pominje 1830. godine od strane doktora Charels Bell. Reč distrofija potiče od Grčkih reči – dys, što znači –težak, i troph, sto znači hraniti. [1]
Uzrok oboljenja su mutacije gena koji kodiraju protein u mišićima – distrofin. Distrofin je protein koji se nalazi u membrani mišićnih vlakana. Pruža mehaničku potporu, i reguliše nivo kalcijuma u ćeliji. Gen za distrofin se nalazi na X hromozomu. Kako muškarci imaju jedan X hromozom, ukoliko naslede upravo onaj koji je nosilac mutirajućeg gena, obolevaju u 100% slučajeva. Kako žene imaju dva X hromozoma, one su uglavnom prenosioci. Zdravi gen drugog X hromozoma, kod žena, je dovoljan da se stvori dovoljna količina distorfina koja je neophodna za mehaničku potporu mišićnih ćelija. Kod većine distrofija, žene uglavnom imaju blage simptome bolesti, ukoliko su oni i izraženi. Mutacija se može naslediti od roditelja, što se dešava u 2/3 slučajeva ili nastaje spontano u ranom razvoju kada se dešavaju greške u replikaciji DNK (depurinacija i deaminacija). Nasleđivanje je vezano za X hromozom, a tip nasleđivanja je autozomno dominantno ili autozomno recesivno. [2]
Podela mišićnih distrofija
Tipovi mišićne distrofije su podeljeni prema različitim grupama mišića koji su prvo zahvaćeni, stepenu hipotrofije, brzini pogoršanja, vremenu početka simptoma. Kod pojedinih tipova, javljaju se problemi i kod drugih organa u organizmu.
Prema kliničkom fenotipu ( izgledu pacijenta, mesta zahvaćenosti):
- Udno-pojasna
- Facio-skapulohumeralna
- Distalna
- Očna mišićna distrofija
Prema tipu oštećenog skeletnog proteina:
- Distrofinopatije ( Dišenova i Bekerova mišićna distrofija)
- Sarkoglikanopatije ( pojedine udno-pojasne miopatije)
- Disferlinopatije
- Merozinopatije itd.
Prema vrednostima CPK (kreatinfosfokinaza) u serumu:
- Sa viskom vrednostima ( Dišenova, Bekerova)
- Sa umereno pivišenim vrednostima
- Sa blago povišenim i normalnim vrednostima (Miotonična distrofija)
Kako se postavlja dijagnoza?
- Na osnovu kliničke slike
- Enzimski test – analizom seruma na CPK (kreatin fosfokinaza)
- Elektromiografijom – aplikacijom elektroda u mišić, merenjem aktivnosti mišića
- Genetskom analizom iz uzorka krvi
- Biopsijom mišića – uzimanjem uzorka samog tkiva mišića
Ostale procedure su: rendgen grudnog koša, ehokardiogram, snimanje magnetnom rezonancom i CT skenerom.
Distrofija mišića – lečenje
Mišićna distrofija kao bolest je neizlečiva. Tretman određenih formi distrofije se zasniva na eventualnom usporavanju toka bolesti, uz očuvanje pokretljivosti osobe, uz konstantan monitoring rada srca i pluća.
Potreban je tim lekara i medicinskog osoblja radi zbrinjavanja pacijenta. U poboljšanju kvaliteta života i praćenju toka bolesti trebaju biti uključeni lekari neurolozi, specijalisti iz fizikalne medicine i rehabilitacije. Pojedini pacijenti zahtevaju i pulmologa, kardiologa, endokrinologa, ortopeda. Pacijentu je potreban i okupacioni terapeut.
Primena lekova
- Kortikosteroidi se upotrebljavaju radi usporenja progresije bolesti. Mora se posebno voditi računa o neželjenim efektima kortikosteroida, kao što su frakture, dobitak na težini i dr.
- FDA (Food and Drug Administration je 2016. dala dozvolu za upotrebu leka Exondys 51 (eteplirsen) i Vyondys 53 (golodirsen) za pomoć u terapiji Dišenove distrofije. Manje od četvrtine pacijenata reaguju na ove lekove. Lekovi nisu registrovani u Srbiji
- lek viltolarsen (Viltepso) je odobren u Americi 2020. godine za lečenje Dišenove mišićne distrofije
- lek ataluren (Translarna) je registrovan u Evropskoj unuji [2]
- Imunosupresivna sredstva ( ciklosporin) – usporavaju bolest ali uz češće neželjene efekte
- Antikonvulzivi (sprečavanju epileptične napade)
- β2 agonisti mogu poboljšati mišićnu snagu
- Lekovi za bolesti srca, pluća i dr.
Izbor, kao i ishod terapije zavisi od tipa distrofije.
Fizikalna terapija i potporni elementi
- Vežbe radi poboljšanja pokretljivosti zglobova i vežbe istezanja
- Blage, umerene aerobne vežbe, kao što su šetnja i plivanje (neaktivnost pogoršava mišićnu distrofiju)
- Ortoze i proteze mogu pomoći da se uspori napredovanje kontraktura. Mogu pomoći u pokretljivosti i funkcionisanju pružajući podršku oslabljenim mišićima
- Štapovi, šetači, invalidska kolica
- Aparati za veštačku ventilaciju pomažu kod oslabljenih mišića koji učestvuju u disanju
Operacija
Operacije su nekad potrebne kako bi se ispravile kontrakture, deformiteti zglobova i skolioza kičme koja može uticati na disanje. Nekad je potrebna ugradnja pejsmejkera radi nesmetanog rada srca.
Okupaciona terapija
Pomaže ljudima da uče ponovo da hodaju i uče motorne veštine. Kako da koriste pomagala, i sredstva lične higijene i sl.
Distrofija mišića – lečenje matičnim ćelijama
Trenutno nema terapije koja je zasnovana na upotrebi matičnih ćelija. Istraživanja su u toku, ali postoji dosta problema i diskutabilno je da li će ovaj metod lečenja biti moguć u budućnosti.
Genetska terapija
Terapija koja se zasniva na popravci mutiranog gena je u ranoj fazi istraživanja kod ljudi. Zasniva se na izmeni CRISPR/Cas9 genoma, gde se mutacija iseca i otklanja, a prepušta se sopstvenim DNK reparišućim mehanizmima da obnove skevencu zdravim genom. [2]
Dijagnostika, klinička slika, simptomi kod određenih tipova mišićne distrofije
Dišenova (Duchenne) mišićna distrofija
Dišenova (Duchenne) mišićna distrofija je najčešći tip ovog oboljenja, jedno dete je obolelo na 3500 rođene muške dece. Nasledno je oboljenje, vezano za X-hromozom recesivno nasleđivanje. 2/3 obolelih, nasledilo je od majke prenosioca, a 1/3 nastaje usled spontanih mutacija gena.
Naziva se još i pseudohipertrofična jer dolazi do pseudohipertrofije (uvećanja) zadnje lože potkolenice.
Kod 10% žena koje su prenosioci ove bolesti, postoji blaga slika miopatije. One u 2/3 slučajeva imaju povišene vrednosti CPK (kreatinfosfokinaza) u serumu.
ISTORIJA. Prvi put, bolest je opisana od strane fizičara Giovanni Semmola 1834. i Gaetano Conte u 1836. godine. Oboljenje je dobilo naziv po francuskom neurologu Guillaume-Benjamin-Amand-Duchenne koji je napisao knjigu o dečaku koji je oboleo od Dišenove distrofije, Paraplegie hypertrophique de l’enfance de cause cerebrale. 1868. godine došao je do brojke od 13 obolele dece. On je takođe bio prvi koji je izveo biopsiju tkiva uzimajući uzorak sa živog bolesnika, za mikroskopsku analizu. [2]
Simptomi i kliničke manifestacije:
- Bolest najčešće počinje između 3. i 5. godine života (može i ranije)
- Roditelji uočavaju da je dete ,,trapavo,,
- Teško se penje uzbrdo i uz stepenice
- Hod na prstima
- Hipertrofija mišića, naročito listova nogu, a dešava se i da je jezik hipertrofičan
- U kasnijim fazama, kad se izgubi pokretljivost, mišići atrofiraju i zamenjuju se masnim i vezivnim tkivom
- Gegajući hod
- Gowersov manevar ( teško ustajanje iz čučnja, ,,puženje uz sopstvene noge,,)
- Lumbalna lordoza
- Između 7. i 13. godine dolazi do gubitka sposobnosti samostalnog hoda
- Skolioza i distorzija grudnog koša (umanjuju efikasnost i mogućnost disanja)
- Kontrakture u zglobovima – ograničena pokretljivost (kukovi, kolena, laktovi, skočni zglobovi)
- Često je zahvaćena i muskulatura lica koje je hipomimično, dok su pokreti očnih jabučica i sfinktera očuvani do kraja života
- U kasnim fazama pacijanet izgubi mogućnost da sedi
- U završnim fazama može samo da lezi bez mogućnosti da učini bilo kakav pokret
- Životni vek je do 20. godine života kod većine obolelih
- Intelektualni deficit je čest, ali uglavnom neprogresivnog karaktera. [3]
Uzroci smrtnog ishoda:
- Infekcije pluća
- Kardiomiopatije
- Aspiracija hrane
- Akutni zastoj srca
Postavljanje dijagnoze
Postavljanje dijagnoze – na osnovu karakteristične kliničke slike i jako visokih vrednosti serumske CPK ( od 50 do nekoliko hiljada puta na samom početku bolesti). Elektromiografski se registruju tipični znaci miopatije. Biopsija mišića ukazuje na distrofični proces uz nepostojanje distrofina na inunohistohemijskim bojenjima. Genetičkom analizom se otkrivaju mutacije u genu koji kodira za protein distrofin na hromozomu X.
Prenatalni test može pokazati postojanje poznatih mutacija. Međutim kako mišićna distrofija može nastati usled mutacija koje još nisu poznate, kao i spontanim mutacijama, može doći do lažnog negativnog testa. Takođe je važno određivanje pola, ukoliko se zna da je majka prenosioc. Ukoliko se radi o muškom detetu, 50% je verovatnoća da će se razviti oboljenje. [3]
Lečenje:
Tretman obolelih od Dišenove distrofije je opisan u opštem delu. Primenjuju se fizikalna terapija, ortoze, imunosupresivna terapija, steroidi, antikonvulzivi,operativni zahvati, veštačka ventilacija.
Radi se o retkom progresivnom oboljenju koje zahvata sve mišiće, uključujući skeletnu muskulaturu, srce, i mišiće neophodne za proces disanja. Potrebna je nega i pomoć na svim nivoima kako bi se probužio život pacijenta. Sa odličnom negom, moguće je produžiti životni vek. Zabeležen je slučaj David Hatcha iz Pariza, koji je prema dosadašnjim podacima najdugovečniji oboleli, sa 58. godina života.
Rano planiranje odgovarajuće nege i podrške obolelima u kasnijim fazama bolesti je ključno i pokazalo je kao nešto što utiče na produžetak života .
Bekerova ( Beckerova) mišićna distrofija
Blaži je oblik X-vezane recesivno nasledne mišićne distrofije, koja nastaje usled mutacije istog gena koji je odgovoran za Dišenovu distrofiju. Tačnije, blaži je oblik Dišenove distrofije. Distrofin je delimično funkcionalan.
Učestalost oboljevanja je 3-6 obolelih na 100.000 rođene muške dece (5-10 puta ređe od Dišenove distrofije).
Simptomi i kliničke manifestacije:
- Bolest počinje između 5. i 15. godine života
- Kod određenog broja bolest može početi i kasnije u trećoj i četvrtoj deceniji života
- Simptomi su isti kao kod Dišenove distrofije samo u blažoj formi
- Najviše su zahvaćeni proksimalni mišići nogu
- Izražena slabost mišića lica se retko sreće
- Samostalni hod je moguć i posle 15. godine života a neki ostanu pokretni i posle 60. godine
- Skolioza se javlja u blažem stepenu, bez uticaja na respiratorne mišiće
- Mentalni poremećaji su jako retki
- Kardiomiopatija, koja je često uzrok smrti [3]
Dijagnoza
- Na osnovu kliničke slike
- Nivo serumske CPK (20-50 puta viši u odnosu na normalne vrednosti )
- Genetička analiza – otkriva mutaciju gena koji kodira distrofin
Terapija
Ista kao kod Dišenove distrofije, osim što kortikosteroidi nemaju dokazane povoljne efekte na tok bolesti.
Emeri-Drajfusova (Emery-Dreifuss) mišićna distrofija
Oboljenje je prouzrokovano mutacijama LMNA gena, ili češće, EMD gena. Neophodni su za razvoj emerin, i lamin A/C proteina koji ulaze u strukturu membrane ćelija skeletne muskulature, i srčanog mišića. [1]
Simptomi i kliničke manifestacije:
- Slabost i hipotrofija prvenstveno humeralne i peronealne grupe mišića, rane kontrakture
- Mišićna slabost
- Kardiomiopatija sa naglim poremećajima srčang ritma
- Tokom napredovanja bolesti slabost se ispoljava i na proksimalnim udno-pojasnim mišićima
Udno-pojasna distrofija
Nasledna distrofija po autonomno-dominantnom i autonomno-recesivnom tipu. Mutirani geni kodiraju belančevine sarkoleme. Prisutna je hipotrofija i slabost primarno mišića ramenog i karličnog pojasa, uz očuvanu muskulaturu lica. Može proći i dve, tri decenije do gubitka hoda. Mišićna slabost se dešava kod oba pola, sa početkom od kraja prve do četvrte decenije života.
Facioskapulo-humeralna mišićna distrofija
Simptomi i kliničke manifestacije:
Nasledna bolest koja se nasleđuje po autozomno-dominantnom tipu. 30% mutacija se dešava spontano. Bolest može početi i u ranom detinjstvu, mladosti ili kasnijem životnom dobu. Oko 20% obolelih je vezano za invalidska kolica do 50. godine. Češće se javlja kod muškaraca nego kod žena.
Dolazi do mutacije DUX-4 gena (demetilacija, poliadenilacija) koji kodira protein koji se nalazi u mišićima. [1]
- Početna manifestacija bolesti je slabost mišića lica
- Dalje bivaju zahvaćeni mišići vrata
- Hipotrofija skapularnih (lopatičnih) otežano je podizanje ruku
- Hipotrofija m.bicepsa i m.tricepsa
- Na nogama hipotrofija proksimalnih mišića
- Kadnije dolazi do izražene hipotrofije i slabosti dorziflektora stopala u odnosu na proksimalne mišiće- peronealan hod
- Nisu zahvaćeni drugi sitemi i organi, nema kardiomiopatije i problemi respiracije su retki
- Moguć gubitak sluha
- Nivo derumske CPK je normalna ili blago povišen [3]
Očna i očno-ždrelna mišićna distrofija
Nasledna bolest koja se nasleđuje po autozomno-dominantnom tipu. Dolazi do mutacije PABPN1 gena koji kodira poliadenilat-vezujući protein 2. [1]
Simptomi i karakteristike:
- Progresivna eksterna oftalmopareza
- Ograničeni pokreti bulbusa u svim pravcima pogleda
- Očuvana reakcija zenica na svetlost
- Počinje u kasnijem životnom dobu od 4. do 6. decenije života
- Kod očno-ždrelne mišićne distrofije prisutne su smetnje sa gutanjem [3]
Distalne miopatije
Ovde spada nekoliko vrsta distrofija kod kojih ne dolazi do slabosti proksimalniih mišića kako se očekuje kod mišićnih distrofija. Ovde dolazi do slabosti i hipotrofije distalnih mišića ekstremiteta. Nasleđuju se po autozomno-dominantnom i autozomno-recesivnom tipu. Oboljevaju uglavnom odrasli počevši od 15. godine života pa na više. Progresija bolesti je spora i oboleli uglavnom nisu životno ugroženi.
Miotonična distrofija ( Dystrophia myotonica) ili Štajnertova (Steinert) bolest
Ovo je najčešći tip mišićne distrofije kod odraslih osoba. Bolest podjednako zahvata oba pola i frekvencija obolevanja je jedan oboleli na 8000 osoba. Nasleđuje se po autozomno-dominantnom tipu. Dolazi do mutacije DMPK i ZNF-9 gena. To je multisistemska bolest koja zahvata veći broj organa i sistema, osim same mišićne slabosti. Do njenog ispoljavanja može doći odmah po rođenju kad se naziva i kongenitalna, i nasleđena je od obolele majke. Deca koja su obolela su hipotonična i imaju usporen psihomotorni razvoj.
Drugi tip, koji se javlja kod odraslih, naziva se juvenilno-adultna forma i obično se javlja u dobi od 15. i 30. godine života, ali se obično kasnije dijagnostifikuje jer oboleli zanemaruju simptome iako su očigledni.
Tipovi miotoničnih distrofija
Miotonična distrofija tip 1 – u preko 98% slučajeva nastaje usled ekspanzije trinuleotidnih CTG ponovaka u genu koji kodira za serin-treonin-protein kinazu na hromozomu 19. što je veći broj ponovaka, bolest je teža i ranije počinje
Miotonična ditrofija tip 2 – javlja se kod manje od 1% slučajeva, i reč je o drugim mutacijama
Kod miotonične distrofije postoji fenomen genetičke anticipacije, tj. u svakoj sledećoj generaciji bolest počinje ranije, a klinička slika je teža. Upravo dolazi po povećanja broja mutacija iz generacije u generaciju.[3]
Simptomi ovog tipa distrofije su:
- Miotonija i otežana dekontrakcija mišića
- Mišićna slabost i hipotrofija
- Slabost dorziflektora stopala izazivaju ,,viseća stopala,,
- Zahvaćenost mišića jezika i faringealnih mišića izaziva dizartričan i nazalan govor
- Zbog slabosti dijafragme i interkostalnih mišića javlja se respratorna insuficijencija
- Tipičan miopatski izgled lica zbog slabosti mimičnih, temporalnih, maseričnih mišića lica
U potruno razvijenoj kliničkoj slici, kada je bolest uznapredovala, javljaju se:
- Kardiomiopatija
- Katarakta
- Sterilitet muškaraca
- Frontalna ćelavost kod muškog pola, čak i u dečijem dobu
- Oligofrenija (smetnje, ometenost u razvoju)
- Demencija
- Insulinska rezistencija
Dijagnostika:
Nivo serumske CPK može biti normalan ili blago povišen
Elektromiografijom se uočava električna miotonija
Biopsijom – atrofija mišićnih vlakana tipa 1 i hipertrofija mišićnih vlakana tipa 2
Geneničkom analizom se uviđaju već pomenute promene
Terapija:
- Fizikalna i simptomatska.
- Kada su izraženi miotonički fenomeni od koristi je primena stabilizatora ćelijske membrane ( kinin, kinidin, prokainamid, fenitoin, kalcijumski antagonisti tipa nimodipina, nifedipina, meksiletina i dr.)
Kod ovog tipa distrofije javljaju se jaki ekstremi u ispoljavanju bolesti, od tešlih paraliza novorođenčeta do skoro asiptomatskih odraslih bolesnika koji razviju samo prefrontalnu ćelavost ili presenilnu kataraktu, koja treba da probudi sumnju na miotoničnu distrofiju.
Kongenitalne mišićne distrofije
Deca rođena sa ovim oboljenjem su mlitava već po rođenju, sa mišićnom slabosti. Razvoj ove dece je usporen, a moguće je da nikad ne dostignu mogućnost samostalnog stajanja. Moguće je da se razvije mentalna retardacija, epilepsija i različite razvojne anomalije CNS-a (lizencefalija i hidrocefalus). Slabost mišića se javlja u celom telu.
Nasleđuju se autozomno-recesivno.
Prognoza bolesnika sa dijagnostikovanom mišićom distrofijom
Prognoza bolesti zavisi od tipa distrofije, kao i dostupnosti i individualizaciji same terapije. Lečenje kreće kada se pojave prvi simptomi, a jako je važno je planiranje godinama unapred kako bi pacijent dobio odgovarajuću negu i pomoć kada doće do sve veće disfunkcije mišića, organa i organizma uopšte.
IZVORI
[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Muscular_dystrophy
[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Duchenne_muscular_dystrophy
[3] Raymond A. Huml. (2005). Muscular Distrophy. Cham: Springer International Publishing.