DOPAMIN

Šta je dopamin?

Dopamin pripada grupi kateholamina, koja obuhvata i noradrenalin i adrenalin. Ovi hormoni su ključni za regulaciju različitih funkcija u našem organizmu, uključujući regulaciju raspoloženja, sna, apetita i kognitivnih funkcija. Nizak nivo dopamina može dovesti do različitih poremećaja, uključujući Parkinsonovu bolest ili depresiju. Veliko povećanje dovodi do stanja šizofrenije.

Dopamin (4-(2-aminoetil)-benzen-1,2-diol) je hemijska supstanca koja ima neurotransmitersku i neuromodulatornu ulogu. Neuromodulacija predstavlja mehanizam gde dopamin deluje kao regulator aktivnosti drugih neurona i utiče na širok spektar funkcija. Ova neuromodulacija se postiže putem dopaminskih receptora koji se nalaze na površini neurona u različitim delovima mozga.

Sinteza i razgradnja

Dopamin se sintetiše u neuronima Substanitae nigre (crna supstanca), u jedrima hipotalamusa i u ćelijama srži nadbubrežnih žlezda. (2)

Dopamin pripada grupi koju predstavljaju kateholamini. Nastaje iz neesencijalne aminokiseline tirozina, koji je vrlo zastupljen u svakodnevnoj proteinskoj ishrani, a sam tirozin se može sintetisati od esencijalne aminokiseline fenilalanina.

Tirozin putem krvi dolazi do neurona u mozgu gde se uz pomoć enzima tirozin-hidroksilaze prevodi u dihidroksifenilalanin (L-DOPA). Ovaj korak biosinteze je limitirajući zbog ograničene dostupnosti enzima, što znači da veća količina tirozina ne znači i povećanje sinteze dopamina. Povećanje dopamina, povećanjem količine tirozina se može dogoditi kod metabolički aktivnih neurona. L-DOPA se uz pomoć enzima aromatske aminokiselinske dekarboksilaze (AACD) konvertuje u dopamin.  (1)

Sintetisani dopamin se nalazi u vezikulama neurona odakle se otpušta u sinaptičku pukotinu dolaskom akcionog potencijala i otvaranja kalcijumskih kanala. Zatim se vezuje za dopaminske receptore na postsinaptičkom neuronu i prenosi dalje signal, a deo se vezuje za receptore na samom neuronu iz koga je oslobođen (autoreceptori). Ostatak dopamina se ponovo reapsorbuje u nervnu ćeliju ili se metaboliše tj. razgrađuje.

Razgradnjom dopamina uz pomoć enzima dopa β-hidroksilaze nastaje neurotransmiter noradrenalin od koga dalje nastaje adrenalin. Pod dejstvom monoaminooksidaze (MAO) i katehol-O-metiltransferaze nastaje homovalična kiselina koja do sada nema poznatu biološku funkciju, i dihidroksifenilsirćetna  kiselina. Izlučuju se putem mokraće. (3)

Dopaminski receptori

Postoji 5 podtipova dopaminskih receptora D1, D2, D3, D4 i D5. Nalaze se unutar grupe receptora vezanih za G protein. Podtipovi se grupišu u skup D1 receptora (D1 i D5)  i D2 ( D2, D3, D4). Razvrstani su prema sličnostima i ulogama.

D1 skup dopaminskih receptora

D1 – najbrojniji je među dopaminskim receptorima. Nalazi se u mezolimbičkom, nigrostrijatalnom i mezokortikalnom području, kao što je substanta nigra, nucleus accumbens, caudate, putamen, striatum. Važan je kod kretanja, učenja, učenja mehanizmom nagrađivanja, regulaciji rasta, razvoja, spavanja, hranjenja, kontroli renina u bubregu.

D5 – znatno je manje zastupljen, ali ima veći afinitet ka dopaminu. Nalazi se u substantia nigra, hipotalamusu, hipokampusu, bubregu, krvnim sudovima, srcu, gastrointestinalnom traktu i simpatičkim ganglijama. Zbog ekspresije u jezgru talamusa ima ulogu u procesima vezanim za bol i endokrinim funkcijama dopamina. (1)

D2 skup dopaminskih receptora

Ovaj skup je uključen u predsinaptičku i postsinaptičku inhibiciju.

D2 – posle D1 je najzastupljeniji. Nalazi se u bazalnim ganglijama, septumu, ventralno tagmentalnom području, nuclesus accumbesu. Uključen je u regulaciju raspoloženja i emocija u limbičkom sistemu, pamćenju, kontroli pokreta u bazalnim ganglijama. Povezuje se sa motivišućim ponašanjem vezanim za dobijanje nagrade.

D3  -receptor ima ulogu u endokrinim funkcijama emocija, kogniciji, lokomotornim kretnjama

D4 – najslabije zastupljeni receptor. Regulacija bubrežnih funkcija, gastroistestinalna kretnja, krvni pritisak, vazodilatacija. (1)

Oboljenja uzrokovana povećanjem ili smanjenjem dopamina

Šizofrenija 

kod ljudi koji su oboleli od šizofrenije otpušta se puno više endogenog dopamina i preterana aktivnost dopamina prouzrokuje abnormalno ponašanje. Hipersenzitivnost D2 receptora utiče na razvoj bolesti.

ADHD 

Deficit pažnje i hiperaktivni poremećaj – zabeležen je povećaj broj transportera u strijatumu i posledično smanjena koncentracija dopamina u sinaptičkoj pukotini. Stimulansi i supstance koje podstiču otpuštanje kateholamina i sprečavanje resorpcije pokazali su se korisnim u lečenju. Mehanizam ove bolesti nije do kraja razjašnjen.

Parkinsonova bolest

Glavni simptomi su uzrokovani degeneracijom dopaminergičkih neurona u substancia nigra i posledičnim izostanakom dopamina. Lečenje se izvodi dodatkom L-dope da se pospeši sinteza dopamina u preostalim zdravim neuronima.

Sindrom nemirnih nogu

SNL, takođe poznat kao Willis-Ekbomova bolest, može biti povezan sa nivoom dopamina u mozgu. SNL je neurološki poremećaj koji karakterišu neprijatni senzacija u nogama, poput trnjenja, peckanja ili neodoljive potrebe za pokretanjem nogu kako bi se olakšao osećaj nelagodnosti.

Iako tačan uzrok SNL-a još uvek nije potpuno razjašnjen, postoje istraživanja koja sugerišu da Nedostatak dopamina ili disfunkcija dopaminskih receptora mogu poremetiti ove procese i doprineti simptomima SNL-a.

Posttraumatski stresni poremećaj 

Izvesni nalazi ukazuju na povećanu aktivnost dopaminergičkih neurona u određenim delovima mozga, kao što je amigdala, koja je uključena u reakcije na strah i emocionalne odgovore.

Međutim, istraživanja su i dalje u toku i rezultati su kontradiktorni. Neki nalazi sugerišu smanjenu aktivnost dopamina u drugim delovima mozga, kao što su prefrontalni korteks, koji je uključen u regulaciju emocija i kontrole impulsa. Ovi disbalansi u dopaminergičkom sistemu mogu doprineti simptomima PTSP-a, kao što su promene raspoloženja, povećana anksioznost i emocionalna disregulacija.

Veza između dopaminergičkog sistema i razvoja bolesti zavisnosti

Pri unosu narkotika, dolazi do naglog oslobađanja velike količine dopamina i osećaja zadovoljstva, zadovoljenja potrebe za nagradom. Međutim, ubrzo dolazi do poremećaja u normalnoj sintezi neurotransmitera te izostanka istog osećaja nakon ponovljenog unosa. Zavisnost se razvija relativno brzo, a značajan je uticaj na raspoloženje, gubitak motivacije i stimulacije iz poznatog okruženja, upravo zbog smanjenog lučenja neurotransmitera.

Uticaj nigrostrijatalnog dopaminergičkog sistema u razvoju anksioznosti 

Iako se nigrostrijatalni dopaminergički sistem tradicionalno povezuje sa motoričkom funkcijom, sve više istraživanja ukazuje na to da ovaj sistem takođe ima uticaj na emocionalne procese, uključujući razvoj anksioznosti. Postoji komunikacija između nigrostrijatalnog dopaminergičkog sistema i drugih delova mozga koji su uključeni u regulaciju emocionalnih odgovora, kao što su amigdala i prefrontalni korteks.

Studije na životinjama su pokazale da smanjena aktivnost nigrostrijatalnog dopaminergičkog sistema može doprineti pojavi anksioznosti. Na primer, blokada ili oštećenje dopaminergičkih neurona u ovoj putanji može dovesti do povećane anksioznosti kod životinja.

Takođe je primećeno da promene u nigrostrijatalnom dopaminergičkom sistemu mogu biti povezane sa različitim anksioznim poremećajima kod ljudi. Na primer, neki istraživači su pronašli smanjenje nivoa dopamina i promene u dopaminskim receptorima kod osoba sa generalizovanim anksioznim poremećajem.

Međutim, treba napomenuti da anksioznost nije uzrokovana isključivo promenama u nigrostrijatalnom dopaminergičkom sistemu. Anksioznost je složeno stanje koje uključuje interakciju između različitih neurotransmitera, neuronskih mreža i psiholoških faktora. Serotonin, noradrenalin i GABA su takođe važni neurotransmiteri koji su uključeni u regulaciju anksioznosti.

Centralno i periferno dejstvo dopamina – uticaj na zdravlje

Dopamin igra važnu ulogu kao neurotransmiter i hormon u organizmu. Kao neurotransmiter, dopamin prenosi signale između nervnih ćelija u mozgu, igrajući ključnu ulogu u regulaciji raspoloženja, motivacije, užitka, pokreta i mnogih drugih funkcija. Kao hormon, dopamin se oslobađa u krvotok i deluje na ciljne ćelije u drugim delovima tela.

Centralno dejstvo (4):

• Kontrola motorike i kretanja
• Uloga u učenju i motivacionim procesima
• Uloga u procesu nagrađivanja i uzbuđenja
• Uloga u kognitivnim funkcijama
• Laktacija, nauzeja, seksualne funkcije, osećaj zadovoljstva
• Inhibitor otpuštanja prolaktina

Dejstvo na periferiji (4):

• Pozitivan inotropni efekat na srce- povećanje sistolnog pritiska bez promene dijastolnog
• Renalna vazodilatacija (proširenje krvnih sudova bubrega), uz povećano izlučivanje natrijuma
• Smanjena sinteza insulina u pankreasu
• Redukcija motiliteta (pokretljivosti) creva, uz protektivnu ulogu na intestinalnu mukozu
• Redukcija aktivnosti limfocita

Na periferiji dopamin se sintetiše i deluje lokalno, na ćelije u neposrednoj blizini gde se izlučuje (sa izuzetkom krvnih sudova).

Dopamin i uticaj na san

Melatonin se sintetiše u pinealnoj žlezdi (epifiza, lat. glandula pinealis). Pinelana žlezda reaguje na signale kao što su svetlost ili mrak, te produkuje melatonin. Ona takođe poseduje receptore za dopamin i serotonin. 

Pod uticajem dopamina, pinealna žlezda proizvodi manje melatonina, i to utiče na stanje budnosti. 

Sa druge strane, kada sebi uskraćujemo san, određeni dopaminski receptori postaju manje dostupni, te s toga dopamin nema za šta da se veže, i javlja se pospanost.

Dopamin utiče na sledeće:

1. Regulacija budnosti: Dopamin se povezuje sa budnošću i aktivacijom mozga. Visoke nivoe dopamina obično primećujemo tokom perioda budnosti i aktivnosti. On pomaže u održavanju koncentracije, pažnje i motivacije tokom dana.

2. Kontrola REM faze sna: REM faza sna je faza u kojoj se najintenzivnije sanja. Dopamin igra ulogu u regulaciji ove faze. Njegov nivo opada tokom REM faze sna, što sprečava prekomernu aktivaciju i omogućava normalno ispoljavanje snova.

3. Uticaj na cirkadijalni ritam: Dopamin je takođe uključen u regulaciju cirkadijalnog ritma, odnosno unutrašnjeg biološkog sata koji reguliše našu fazu budnosti i spavanja. Promene u aktivnosti hormona dopaminskog sistema mogu uticati na pravilnost i kvalitet sna.

Uloga u motivaciji i nagradi

Nekoliko regija mozga učestvuje u sistemu nagrada, poput prefrontalnog korteksa, hipokampusa, nukleusa akumbensa, ventralne strijatalne regije, i najvažniji mezokortikolimbički dopaminski sistem. Razvoj zavisnosti od droga delimično se prepisuje  uticajem dopamina na ove delove nervnog sistema. Konzumacija kokaina i amfetamina povećava nivo u sinaptičkom prostoru. Nikotin, alkohol, kafa takođe aktiviraju mezokortikolimbički sistem. Aktivnosti kao što je pijenje, hranjenje, polnih odnosa, takođe izaziva otpuštanje dopamina. (4)

Kako dopamin funkcioniše u kontekstu motivacije i nagrade

Motivacija

Dopamin se oslobađa u određenim delovima mozga, kao što su prefrontalni korteks i ventralni tegmentalni area (VTA), kada smo izloženi stimuli koja ima potencijalnu vrednost ili nagradu. Ovo može biti hrana, seksualna aktivnost, uspeh u ostvarivanju ciljeva ili bilo koja druga pozitivna iskustva. Oslobađanje dopamina podstiče osećaj zadovoljstva i motiviše nas da tražimo slična iskustva ili ciljeve u budućnosti.

Nagrada

Dopamin je povezan sa osećajem nagrade i pojačanja. Kada postignemo nešto što smatramo vrednim ili kada doživimo nešto prijatno, dopamin se oslobađa i stvara osećaj zadovoljstva. Ovo podstiče mozak da poveže određene aktivnosti ili iskustva sa osećajem nagrade, što dovodi do motivacije da ponavljamo ta ponašanja kako bismo postigli slične nagrade u budućnosti.

Učenje i uslovni refleksi

Dopamin je takođe povezan sa procesom učenja i formiranjem uslovnih refleksa. Kada se dopamin oslobađa tokom određenog ponašanja ili iskustva, on može uticati na jačanje neuronskih veza i uslovnih refleksa, što nam omogućava da povezujemo određene stimuli sa nagradom ili zadovoljstvom. To može uticati na formiranje navika, motivaciju za ponavljanje određenih aktivnosti i usvajanje novih veština.

Važno je napomenuti da nivoi dopamina i njegov uticaj na motivaciju i nagradu mogu biti pod uticajem različitih faktora, kao što su genetika, okolina, emocionalno stanje i prisustvo drugih neurotransmitera. Neravnoteža u dopaminergičkom sistemu može dovesti do promena u motivaciji, osećaju zadovoljstva ili razvoju poremećaja kao što je depresija ili zavisnost.

Kako dopamin utiče na ponašanje?

• Dopamin je zaslužan za osećaj uzbuđenosti pri pomisli na hranu, i pokreće nas na obrok.
• Konstantno nas vodi ka traženju onoga šta stvara osećaj uzbuđenosti i donošenja zadovoljstva
• Dopamin se luči kada maratonac ugleda cilj, kada fudbaler da gol. Kako je osećaj dobar, tražimo načine da se ponovi
• Za lučenje dopamina je potrebno da nagrade za ponašanje budu nepredvidive, a takođe ako su iste, da ne budu česte. Ukoliko nekoliko puta za redom dobijem istu nagradu, postajemo imuni na nju. Mozak, dopamisnki put očekuje nešto novo i intenzivniji stimulans. Čekanje, iščekivanje nagrade, luči dopamin
• Lučenje dopamina podstiču nove stvari, nova hrana, novo mesto, nova stvar. Često bi hteli da menjamo nešto što imamo za nešto drugo
• Pokreće nas da tražimo stvari koje su potrebne, i luči se kada nađemo. Ukoliko znamo unapred nagradu, ono šta ćemo dobiti dolazi do navikavanja. Jelo, koje nas je nekad oduševilo, nakon nekoliko zalogaja nije toliko ukusno, zbog stvorene navike, nema nove informacije
• Ukoliko je nešto teže dobiti, kao što je  socijalna podrška, težnja je veća i lučenje samim tim kada se postigne cilj
• Dopamin se luči ukoliko se ispostavi da smo u pravu, ukoliko se ispune naša očekivanja
• Dopaminski putevi su individualni i potiču iz ličnog iskustva
• Kolekcionarstvo je primer dobrog hobija, iz razloga što kolekcionar uvek ima nešto da sakuplja i izbegava se osećaj navike i zasićenja
• Kada dostignemo ono čemu težimo brzo se usresredimo na sledeći cilj

Prirodni načini za povećanje dopamina

• Mucuna pruriens (Fabaceae) – ljubičasti pasulj – sadrži u sebi L-DOPA
• San – dopamin se oslobađa ujutru kada je vreme buđenja, a prirodno njegova koncentracija opada naveče. Narušen bioritam ometa njegovu normalnu produkciju. Zbog nemogućnosti odlaska na spavanje na vreme, dostupnost dopaminskih receptora je drastično redukovana sledećeg jutra (5)
• Slušanje muzike – povećava aktivnost u delovima mozga koji su puni dopaminskih receptora. (Istraživnja su rađena prilikom slušanja instrumentalne muzike, dok nedostaju dokazi pri slušanju muzike sa tekstom)
• Meditacija – rezultati jednog istraživanja su pokazali da je povećana količina dopamina nakon jednog sata meditacije
• Izlaganje suncu
• Gvožđe, niacin, folat, B6 su potrebni da bi sinteza dopamina išla nesmetano u dovolnoj količini. Važna je uravnotežena ishrana
• Fizička aktivnost

Lekovi koji povećavanju nivo dopamina

Povećanje nivoa dopamina u mozgu se postiže podsticanjem njegove sinteze, blokadom razgradnje, uticajem na dopaminske receptore (agonisti) i njegovim ponovnim preuzimanjem u presinaptički neuron.

Lekovi se koriste u lečenju Parkinsonove bolesti. Ovde spadaju:

• Levodopa (L-dihidroksifenilalanin)
• Agonisti dopaminskih receptora
• Inhibitori MAO-B (monoaminooksidaze tipa B)

Ostalo:

Admeda 50, koncentrat za rastvor za infuziju, 50mg/5mL (dopamin-hidrohlorid). Lek pojačava srčanu snagu kod većih doza, dok kod niskih doza dovodi do širenja krvnih sudova u bubrezima.

Antagonisti dopaminskih receptora

Antagonisti dopaminskih receptora su supstance koje blokiraju ili smanjuju aktivnost dopamina na receptorima u mozgu. Oni se vezuju za dopaminske receptore, ali umesto da aktiviraju receptor i izazovu odgovarajuću reakciju, sprečavaju vezivanje dopamina i blokiraju njegov efekat. Ovi antagonisti mogu imati različite specifičnosti prema tipu dopaminskog receptora na koji deluju.

Tipični antipsihotici

Ovi lekovi se koriste za lečenje psihoza, poput šizofrenije. Oni blokiraju dopaminske receptore tipa D2 u mozgu, smanjujući prekomernu aktivnost dopamina i time smanjujući simptome psihoze. Međutim, ovi lekovi mogu imati neželjene efekte, poput sedacije, motoričkih poremećaja i hormonalnih promena.

Atipični antipsihotici

Ova klasa lekova takođe se koristi za lečenje psihoza, ali imaju selektivnije delovanje na dopaminske receptore. Oni mogu delovati kao parcijalni agonisti (delimično aktivirajući) ili antagonist dopaminskih receptora, a takođe utiču na druge neurotransmitere poput serotonina. Ovi lekovi imaju manje izražene motoričke neželjene efekte u poređenju sa tipičnim antipsihoticima.

Laboratorijska dijagnostika i analize

Laboratorijsko određivanje dopamina može biti korisno u dijagnostici određenih poremećaja, kao i praćenju efikasnosti terapije. Na primer, kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću može se pratiti nivo dopamina tokom terapije levodopom kako bi se procenila njena efikasnost i prilagodila doza leka.

Vrednosti dopamina se mogu odrediti u urinu i plazmi (krvi).

Oboljenja sa kliničkim značajem određivanja dopamina iz urina ili plazme su akutni stres, tumori kao što su feohromocitom, ganglioblastom, ganglioneurom, neuroblastom, MEN II (multipla endokrina neoplazija tipa II).

Izvori:

(1) Ayano, G. (2016) „Dopamine: Receptors, Functions, Synthesis, Pathways, Locations and Mental Disorders: Review of Literatures“ , Journal of Mental Disorders and Treatment, 2(2), pp. 2-5.

Elsworth, J.D. and Roth, R. H. (1997) „Dopamine synthesis, uptake, metabolism, and receptors: relevance to gene therapy of Parkinson′s disease.“, Experimental neurology. Academic Press, 144(1), pp.4-9.

(2) Seeman, M. V and Seeman, P. (2014) #Is schizophrenia a dopamine supersensivity psychotic reaction?“, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 48(Supplement C), pp. 155-160

(3) Eisenofer, G., Kopin, I.J. and Goldstein, D. S. (2004) „Catecholamine Metabolism: A Cotemporary View with Implications for Physiology and Medicine“, Pharmacological Reviews, 56(3), pp.332-349.

(4) Di Chiara, G., Diana, M., Spano, P., ur.(2014): Dopamine.Elsevier, Amsterdam

(5) N.D.V., J.S.F., J.L., and H.B. designed research; D.T., G.-J.W., F.T., J.S.F., J.L., H.B., R.K., P.K.T., and S.F. „Evidence That Sleep Deprivation Downregulates Dopamine D2R in Ventral Striatum in the Human Brain“. Availible from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433285/ [Accessed 9th Maz 2012]